Plasticité de la dynamique neuronale dans l'habenula latérale pour signal

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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La capacité du cerveau à associer les menaces à des stimuli externes est essentielle pour exécuter des comportements essentiels, notamment l'évitement. La perturbation de ce processus contribue au contraire à l’émergence de traits pathologiques courants dans l’addiction et la dépression. Cependant, les mécanismes et la dynamique neuronale à la résolution unicellulaire qui sous-tendent le codage de l’apprentissage associatif restent insaisissables. Ici, en utilisant une tâche de discrimination pavlovienne chez la souris, nous étudions comment les populations neuronales de l'habenula latérale (LHb), un noyau sous-cortical dont l'excitation est à la base de l'affect négatif, codent l'association entre des stimuli conditionnés et une punition (stimuli inconditionné). Les enregistrements unitaires d'une grande population dans la LHb révèlent des réponses à la fois excitatrices et inhibitrices à des stimuli aversifs. De plus, l'inhibition optique locale empêche la formation de discrimination de signaux au cours de l'apprentissage associatif, démontrant le rôle critique de l'activité de la LHb dans ce processus. En conséquence, l'imagerie longitudinale à deux photons in vivo suivant la dynamique neuronale du calcium LHb pendant le conditionnement révèle un déplacement vers le haut ou vers le bas des réponses évoquées par CS des neurones individuels. Alors que les enregistrements en tranches aiguës indiquent un renforcement de l'excitation synaptique après le conditionnement, les algorithmes de machines à vecteurs de support suggèrent que la dynamique post-synaptique des signaux prédictifs de punition représente une discrimination des signaux comportementaux. Pour examiner la signalisation présynaptique de la LHb participant à l'apprentissage, nous avons surveillé la dynamique des neurotransmetteurs avec des indicateurs génétiquement codés chez des souris comportementales. Alors que la libération de glutamate, de GABA et de sérotonine dans la LHb reste stable tout au long de l'apprentissage associatif, nous observons une signalisation améliorée de l'acétylcholine se développant tout au long du conditionnement. En résumé, des mécanismes convergents présynaptiques et post-synaptiques dans la LHb sous-tendent la transformation des signaux neutres en signaux valorisés soutenant la discrimination des signaux au cours de l'apprentissage.

Le conditionnement pavlovien représente une fonction cérébrale traçable dans le temps dans laquelle des signaux sensoriels sont associés à des stimuli incitatifs permettant aux individus d'anticiper les menaces et les récompenses à venir. Ce processus est à la base de résultats comportementaux complexes, notamment des réponses défensives telles que le gel ou l'évitement [1,2,3,4]. Lors du conditionnement pavlovien, un signal sensoriel, le stimulus conditionné (CS+), est associé à un stimulus inconditionné (US), une bouffée d'air dirigée vers l'œil par exemple [4]. Lors d'une réexposition au CS+ uniquement, un clignement des yeux est provoqué dans la prédiction du souffle d'air ultérieur, indiquant un apprentissage associatif et l'établissement d'un comportement d'anticipation [1, 4, 5].

Des travaux antérieurs ont découvert des neurones d'habenula latéraux (LHb) avec une transmission synaptique du glutamate potentialisée après un apprentissage ainsi qu'une excitation phasique de la LHb médiée par CS [6, 7]. Notamment, cette excitation neuronale LHb médiée par un signal prédictif de punition est conservée entre les espèces car elle est présente chez les humains, les primates non humains, les rongeurs et les poissons (5, 8,9,10). La LHb reçoit des informations négatives provenant d’un réseau sous-cortical comprenant les noyaux hypothalamiques, limbiques et noyaux gris centraux [11]. L'activité neuronale au sein du LHb représente des punitions et des états affectifs négatifs à des échelles de temps inférieures à la seconde et plus lentes [12]. Alors que les neurones LHb augmentent progressivement leur activité en réponse aux punitions, des adaptations synaptiques persistantes et une activité neuronale accrue apparaissent dans des conditions de stress élevées (5, 13, 14, 15, 16, 17). Au total, ces observations soutiennent un lien de causalité entre l'excitation de la LHb et le codage de la valence et de l'affect négatifs [12]. Des progrès récents mettent cependant en évidence un degré de diversité dans la LHb qui repose à la fois sur des caractéristiques moléculaires et fonctionnelles (18, 19, 20, 21). Cela suggère que l’excitation de toutes les cellules LHb ne semble pas être le seul mécanisme permettant de soutenir l’apprentissage associatif signal-punition. Les populations neuronales indépendantes et différentiellement adaptatives permettent l'apprentissage et le stockage de la mémoire [22], mais on ignore si cela s'applique à l'habenula et par quels mécanismes.